Берлин, 2001 год. Адвокат Каспар Лайнен, только начинающий карьеру, неожиданно получает дело, которое должно стать для него роковым. Его клиент — пожилой итальянец Фабрицио Коллини, добровольно сдавшийся полиции после убийства уважаемого немецкого бизнесмена Ханса Майера. Убийство выглядит бесцельным, а сам Коллини хранит полное молчание, отказываясь давать какие-либо пояснения.
Продолжение популярной комедии «Мужчины в большом городе» вновь переносит зрителя в ритмичную столицу Германии, где переплетаются судьбы четверых совершенно разных мужчин. Они сталкиваются с классическими и не очень дилеммами современной жизни: ответственность перед семьей, поиск себя после потери работы, вечная молодость и боязнь одиночества.
Молодой хирург Гретхен Хазе после разрыва с женихом возвращается в родительский дом: её отец — известный профессор хирургии, а мать с ювелирной точностью управляет всеми домашними делами и не упускает случая поделиться непрошенными советами. Девушка ставит перед собой четкую цель: сосредоточиться на карьере и больше не связываться с мужчинами, которые в прошлом только приносили разочарования.