Фильм «Первая корова» переносит зрителя в суровый край Орегона 1820-х годов, в эпоху раннего переселенческого американского Запада. Сюжет вращается вокруг двух абсолютно чужих в этом мире людей: тихого и неуверенного в себе повара-официанта, скитающегося по окраинам цивилизации, и целеустремлённого китайского иммигранта Чен-Лу, ищущего своё место в новой стране.
Фильм основан на реальных событиях из жизни Джона Кроули, успешного американского бизнесмена, чья размеренная жизнь рушится в один момент, когда у его двух младших детей диагностируют редкую генетическую болезнь Помпе. Врачи констатируют, что дети не проживут больше нескольких лет, а эффективного лечения на тот момент не существует.